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球虫耐药性及控制对策

作者：鸽迷天地来源：转载阅读：次分类：收藏文章发布时间：2008-5-1 8:19:00

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球虫病（coccodiosis in chickens）是由顶器官亚门艾美耳属的一种单细胞寄生虫引起的严重危害家禽生长发育和造成严重环境污染的一种疾病。其发病率50%～70%,死亡率20%～30%,严重时高达80%[1]。目前防治鸡球虫病主要依赖于药物。:球虫几乎对所有使用过的抗球虫药物都有耐药虫株出现。正如Chapman所说,对大多数老的抗球虫药,甚至新药,如离子载体类,其使用剂量已在对球虫的抑制和对宿主的毒性之间徘徊[2]。事实表明,任何一种抗球虫药在使用一定时间后,都会引起球虫产生耐药性,只是产生耐药性所需的时间和耐药性强弱不同而已。人们在不断寻找克服球虫耐药性和防治鸡球虫病的长远策略，近年来国内外对于球虫的耐药性问题进行了较深入和全面的研究。

　　1. 耐药性产生的危害

　　球虫耐药性以喹啉类最快，克球粉次之，磺胺类、呋喃类、氯苯胍稍慢，氨丙啉、球痢灵、尼卡巴嗪慢，离子载体类最慢。鸡球虫一旦产生耐药性就不可避免地造成很大危害。

　　目前条件下，在养鸡生产中还无法及时、准确预测球虫何时对何种药物产生何种程度的耐药性，有些已产生耐药性的药物仍然在使用，这必然给鸡球虫病的发生创造了条件，导致死亡率上升或饲料报酬及生产性能下降。

　　一些缺乏耐药性知识的生产者，将控制失败的原因归于药物失效或剂量不足，而加大剂量，最终超过鸡只耐受程度而造成中毒。

　　耐药性的产生使人们研究、开发新的药物品种消耗大量人力、物力，并占用相当长的时间。而且，新药物的生产、使用过程又会造成不同程度的环境污染和药物残留[3]。

　　2. 耐药性的特点

　　2.1耐受高浓度的抗球虫药对绝大多数抗球虫药来说,在防治鸡球虫病时,球虫一旦对某种药物产生了耐药性,它便可耐受其连续使用浓度的4～8倍甚至更高的浓度;此时再提高药物浓度,它又可耐受此浓度的4～8倍甚至更高的浓度,而实际生产上这一浓度足以对鸡群本身造成毒害作用。喹啉类药物曾为防治鸡球虫病的优良药物,任何一种喹啉类化合物以40mg/kg剂量连续使用,可完全抑制球虫的增殖,然而获得耐药性后,即使是用1000mg/kg以上的剂量也完全无效。

　　2.2具有多重耐药性　多重耐药性又称复合耐药性,鸡球虫具有对两种或两种以上化学性质各异、作用方式不同的抗球虫药同时或先后产生耐药性的能力。但对于多重耐药性的发生机理看法有不同之处。Williams（1998）通过对堆型艾美耳球虫耐药虫株的表型分析指出，有可能克球粉和喹啉类药物之间确实不存在耐药基因的转移问题，其双重耐药性的产生是由于球虫群体中存在对两种药物有耐药性的突变体的缘故[4]。

　　2.3 具有交叉耐药性　鸡球虫的交叉耐药性主要表现在,当球虫对某种抗球虫药物产生耐药性的同时,也会对从来未接触过的同类药物产生耐药性,这种耐药性往往出现于化学结构相似、作用机理相近的药物之间。Bedrinik(1989)[5]等报道过对单价离子载体抗球虫药失去敏感性的虫株,对除马杜拉霉素外的其他单价离子载体类抗球虫药也耐受,而对二价的拉沙里菌素敏感。马立农(2003)[6]等也证实作用机理不同的化学药物地克珠利和百球清之间无交叉耐药性。

　　2.4具有遗传性和相对稳定性　耐药性的产生是球虫群体中突变个体多次重复选择的结果,球虫在其生活周期的后期进行有性生殖,形成卵囊,耐药性也世代相传,因此认为,耐药性是通过耐药基因而遗传的。实验中先只使裂殖子获得耐药性,裂殖子能将这种耐药性传递给进行世代交替的卵囊。获得耐药性的虫株,分离后保存在实验室中,可长期保持这种耐药性[7]。

　　3. 耐药性产生的机制

　　现代理论认为,耐药性的产生是在药物的选择压力下,由原本据存于球虫群体中的突变个体多次重复选择的结果。自发现球虫的耐药性以来,许多学者就其产生机制从细胞、亚细胞水平、代谢水平及分子水平三方面进行了深入研究[8]。

　　3.1细胞、亚细胞水平方面球虫受到抗球虫药的作用,其内部结构发生一系列变化,线粒体发生膜性漩涡或形成髓鞘样结构,内质网、高尔基体含水量增加,细胞膜及核膜模糊或破损,而在同样的药物浓度下,耐药虫株因虫细胞膜和细胞器已发生结构或功能的改变,能够全部或部分抵御药物对其造成的损伤,不能造成死亡而生存下来。

　　3.2球虫的代谢水平方面普遍认为在药物长期作用下,球虫改变了代谢途径,用其它的代谢方式代替原来的代谢方式,避开了抗球虫药的作用位点；球虫通过代谢变化,降解或破坏药物的分子结构或功能基团,从而使药物失去作用；球虫通过代谢途径变化对其本身进行修饰加工,并且调动自我防御机制,延缓或抑制药物侵入其内部,从而使药物失去其应有的活性。

　　3.3分子水平方面　DNA复制时,由于某种原因造成个别碱基配对不准,发生基因突变,导致遗传信息的微弱改变。基因突变多数是有害的,尤其在机体处在原来的环境中,当突变发生在处于新的不利于生物生存或繁殖的环境中时,就有助于生物体对新环境的适应,同样,球虫也有这样的突变特性,在抗球虫药物存在条件下,有些突变个体反而对球虫生存和繁殖有利,而没有突变的个体则会被抑制或杀灭,经过多次这样的过程,就产生了对球虫药的耐药性。这也是耐药性形成的根本机制。另一种情况是选择，遗传因子各有差异的球虫群中，在抗球虫药物的选择压力下，适者生存，不适者被淘汰。通过选择产生的抗药性占大多数。

　　4. 耐药性的检测方法

　　4.1鸡体实验法　检测现场鸡球虫耐药性产生与否的方法,它是目前较常用的一种检测方法,能较为准确的反映耐药性的产生情况。该法是将供试药物按一定的比例与饲料均匀混合后饲喂幼雏,经过一定时间后接种球虫,通过某些指标或标准来判断球虫的耐药性。目前采用的判定标准有卵囊产量,病变计分,相对增重率,最适抗球虫活性百分率,粪便计分,抗球虫指数等。

　　4.2　同工酶分析测定法　同工酶分析法是利用测定的耐药虫株与敏感虫株同工酶谱间的差异或测定的耐药虫株与标准耐药虫株同工酶谱的相似性来判定的。这种方法首先是确定某种药物耐药虫株的特异性同工酶谱,再将现场测定的虫株的同工酶谱与之比较,根据其差异是否显著来判定球虫对药物敏感与否。甘德培(1999)[9]等发现氯嗪苯乙氰的耐药虫株的葡萄糖 6 磷酸脱氢酶(G6PD)酶谱有一特异性的G6PD -5带,对氯羟吡啶耐药虫株的G6PD酶酶谱有一特异性的G6PD-2带;余丽芸(1999)[10]等发现对离子载体类抗生素耐药的柔嫩艾美耳球虫虫株的乳酸脱氢酶(LDH)酶谱是2条带,而敏感株是3条带。

　　4.3超微结构比较法　产生耐药性的虫株,能成功躲避药物的作用,其超微结构会产生相应的变化,以避开药物作用的位点。在电镜下观察柔嫩艾美耳球虫对马杜拉霉素的敏感株与耐药株的超微结构发现敏感株在药物作用下132棒状体消失,微线体的数量减少或消失,耐药株无异常反应。对莫能菌素产生耐药性的柔嫩艾美耳球虫的子孢子可表达分子量分别为50KDa和31.4KDa两种蛋白质,而对莫能菌素敏感的柔嫩艾美耳球虫的子孢子不表达这两种蛋白质[11]。

　　4.4 RAPD测定法该方法用单一或多个随机核苷酸序列作为引物,对基因组DNA进行扩增,避免了PCR特异性引物设计上的困难,尤其在对未知样本的鉴定方面,显示了其独特的特点。Grief等对15个堆型艾美耳球虫抗药和非抗药虫株及5个布氏艾美耳球虫耐药和非耐药株进行RAPD分析[12]。李兴安(2002)[13]等用RAPD分析了8个柔嫩艾美耳球虫耐药株和2个敏感株的遗传变异。

　　4.5细胞和鸡胚培养法　自Patton首次将柔嫩艾美耳球虫的子孢子在牛肾原代细胞和Long发现柔嫩艾美耳球虫能在鸡胚绒毛尿囊膜的细胞中发育以来,有关鸡球虫的体外细胞培养和鸡胚培养方面的研究一直在进行着。同时,许多学者也将此项技术用于球虫耐药性的研究。谢明权(2000)[14]等利用细胞模型和鸡胚模型测定药物对球虫的最小抑制浓度(MIC,mininimal inhibitory concentration)和药物对鸡胚的最小毒性浓度(MTC,minimal toxic concentration)以观察球虫的抗药性,从而筛选药物。

　　5. 耐药性的控制对策

　　5.1合理用药到目前为止,用于抗球虫的药物多达50余种,根据各药的特点以及田间耐药性产生情况,合理应用这些抗球虫药物,可延缓耐药性的产生,延长药物的使用年限。

　　联合用药　在同一个饲养期内并用两种或两种以上抗球虫药,通过药物间的协同作用,即可延缓耐药虫株产生,增强药效,又可扩大抗球虫谱。联合用药应因地制宜,Pecelu nas[15]等通过大量试验指出,几种药物联合使用,在不同的地区有不同的效果。

　　穿梭用药　在同一饲养期内,换用两种或三种性质不同的抗球虫药。具体实施时,要在球虫病高发阶段使用高效抗球虫药,低发阶段使用低效抗球虫药。为了避免虫株对所用的药物同时产生耐药性,鸡场应有计划地更换穿梭用药方案。Chapman(1993)[16]报道了将尼卡巴嗪、常山酮和氯苯胍穿梭使用能保证增重率,同时还促进鸡群对球虫产生免疫力。

　　轮换用药　季节性地或定期变换用药,每隔3个月或半年改换一种抗球虫药,目的是避免耐药性虫株出现。但不要改用作用机理和作用峰期相同的药物,以免产生交叉耐药性或变换用药后效果不明显。

　　合理应用老药研究老药新用的路子挖掘药物的使用潜力。有学者指出，在幼雏饲料中使用卵囊泄露较大的抗球虫药物，如离子载体类药莫能菌素和已产生一定抗药性的老药如氯苯胍、球痢灵等，使雏鸡群接触一定量的球虫卵囊，产生一定的免疫力，在生长期使用高效抗球虫新药（如地克珠利），这样来节约药费并达到防治球虫病的目的[17]。

　　5.2　新药研制　近年来,随着生物化学,细胞生物学和分子生物学等技术的发展,对药物和球虫的研究取得较大的进展。药物作用机制和球虫耐药机制的阐明,为新药的开发提供了思路。Allcocco(2001)[18]等研究了双间硝基苯二硫(Nitrophenide)的作用机制,指出可研制新药作用于球虫的甘露醇循环来控制球虫病。另外,球虫的生物学特征以及虫体内酶功能的研究也为球虫病的防治找到了新的方法。Williams(1999)[19]认为艾美耳属球虫的三种酶可能成为化学治疗的靶点,尤其是羟丁酸脱氢酶的发现证实了脂肪酸的抗球虫活性。

　　5.3 营养添加剂抗球虫　许多学者尝试着从饲料添加剂入手来防治球虫病,以解决耐药性问题。据报道甜菜碱能保护肠绒毛以抗球虫的感染或损害;甜菜碱与盐霉素合用对球虫感染的作用,发现感染组中添加甜菜碱的鸡对蛋氨酸吸收多;牛至油有较好的抗柔嫩艾美耳球虫的作用[20]。

　　5.4中草药　中草药以其长时间应用不易产生耐药性,毒副作用小,并有促进生长等优点,已成为解决球虫耐药性的一大突破口。至今,国内外学者在这方面作了大量的研究工作,并取得了一定的进展。李致宝(2000)[21]比较了一组中药配方和地克珠利对球虫病的疗效,指出中药组有更好的抗球虫和促进鸡群生长的作用。缪德年(2002)[22]等实验了青蒿、苦参、大黄、地榆等中药配成的复方制剂与马杜拉霉素、地克珠利等化学药物配合时的抗球虫效果,得出中西药配合应用即可提高中药复方的药效,又能降低西药剂量。

　　5.5 疫苗　近些年，新药的开发速度已赶不上抗药虫株出现的速度，疫苗被作为防止鸡球虫耐药性产生的另一有效措施,这项措施对于防治鸡球虫病非常重要。自发现球虫病康复鸡能建立很好的免疫保护以来,疫苗的研制工作一直在开展着。目前, 对疫苗的研究集中在以下四方面：①强毒苗，是利用多年前从发病鸡体内或粪便中分离的药物敏感性虫株在实验室内传代制成，由于其对药物的敏感性，可利用药物对其繁殖量加以控制，使鸡只在低剂量球虫感染下，逐渐建立坚强免疫力，以抵抗现场强毒虫株的侵袭；②弱毒苗，是通过早熟选育和鸡胚传代所获得的，其致病力比亲本株大大降低，但仍保持良好的免疫原性；③晚熟系虫苗，是由我国学者索勋于1995年首次提出该概念，并于1997年完成了由早、中、晚熟系联合制成的球虫苗“强效艾美尔牌鸡球虫苗Eimerivacplus”的系列实验室研究；④基因重组亚单位苗，一类是由适当的重组微生物大量发酵所获得的纯化球虫抗原（分子疫苗），另一类是在宿主体内复制期间合成并释放球虫抗原的活菌（活载体苗）。

　　世界上已注册的球虫疫苗主要有:美国的强毒活苗Coccivac,加拿大的强毒活苗Immucox,二者是中熟系;英国的弱毒活苗Paracox和捷克的弱毒活苗Livacox,属早熟系。国内,索勋于1996年推出晚熟系苗Eimerivac和早、中、晚熟系联合球虫苗Eimerivacplus。有学者证实用活卵囊免疫鸡能很好的控制球虫病,而且在增重,饲料转化率方面与抗球虫药相似。索勋（2000）[23]等在实验条件下观察了强效艾美耳牌球虫苗的免疫效果,指出免疫鸡群对大剂量卵囊攻击有很强的抵抗力。Williams报道了球虫苗Paracox的安全性[8],并报道其在不同国家运用的效果,指出Paracox为安全高效的球虫苗。

　　5.6 抗球虫药物与球虫疫苗联合使用从微生态学的角度看，球虫疫苗接种后，疫苗株在鸡体内将占有绝对优势，从而抑制耐药虫株的发育和繁殖。疫苗株致病性差，一般不会引起鸡球虫病的发生。一旦发病也多是由于环境条件控制不好而让鸡摄食了大量的子代孢子化卵囊造成的。这些疫苗虫株对抗球虫药物多是敏感的，利用现有药物可有效控制疫情。实践证明，对那些免疫后又发病的鸡用药2天后就可控制病情。因此，抗球虫药物和球虫疫苗的联合使用是目前解决鸡球虫耐药性的一个有效途径[3]。

5.7 定期检测耐药性和进行药敏试验

　　选择、使用何种抗球虫药最为有效？一般用户只凭兽药厂的说明书和参考过去所用的抗球虫药的记录和效果进行判断，但往往会发现所用的抗球虫药效果并不尽人意。目前，最科学、可靠的方法是作球虫抗药性测定和药敏试验；交替使用化学结构不同的药物，是肉鸡业目前对付抗药性的手段之一。但如何确定该将何种药物结合使用以及用多久就应改变用药方案呢?这同样也需要进行定期检测耐药性和药敏试验。检测现场鸡球虫抗药性的最常用方法是鸡体测定法。由于药敏试验的缺点是费用昂贵并且不能确定一种选定的药物能使用多长时间。目前的趋势是用PCR方法来鉴别耐药虫株和敏感虫株遗传特性的差异，来取代费时费动物的药敏试验[17]。

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